Los investigadores utilizan la novela de la terapia de fagos para el tratamiento de pacientes infectados con tuberculosis resistentes a la bacteria – News-Medical.net

Los científicos y médicos de la Universidad de California en San Diego Escuela de Medicina, trabajando con los colegas en la Marina de los estados UNIDOS Centro de Investigación Médica – Biológicas de Investigación de Defensa Dirección general de NMRC-BDRD), Texas A&M University, San Diego basada en la biotecnología y en otros lugares, se han utilizado con éxito una terapia experimental que involucra los bacteriófagos — virus que de destino y consume cepas específicas de bacterias, para tratar a un paciente cerca de la muerte, de un multidrug-resistente a la bacteria.

El enfoque terapéutico, que ha sido presentado a una revista revisada por pares, está programado para ser presentado en una presentación oral de mañana en la Celebración del Centenario de los Bacteriófagos de Investigación en el Instituto Pasteur en París por Biswajit Biswas, MD, uno de los estudio de caso de la co-autores y jefe de los fagos de la división en el Departamento de Genómica y Bioinformática en NMRC-BDRD. El 27 de abril Humano es la Terapia de Fagos Día, designado para conmemorar los 100 años de investigación clínica lanzado por Felix d’Herelle, un microbiólogo francés en el Instituto Pasteur, se acredita con el co-descubrimiento de los bacteriófagos con bacteriólogo Británico Frederick Twort.

Los autores dicen que el estudio de caso puede ser otro catalizador para el desarrollo de nuevos remedios para el mundial creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos, que la Organización Mundial de la Salud estima va a matar, al menos, 50 millones de personas al año de aquí a 2050. Basado en el éxito de este caso, en colaboración con NMRC, UC San Diego está explorando opciones para un nuevo centro para el avance de la investigación y el desarrollo de los bacteriófagos terapias basadas en células.

“Cuando se hizo evidente que cada antibiótico había fallado, de que Tom podría morir, se trató de una emergencia de investigación solicitud de nuevo fármaco de la FDA para tratar los bacteriófagos”, dijo el autor principal, Robert “Chip” Schooley, MD, profesor de medicina, jefe de la División de Enfermedades Infecciosas en la universidad de california en San Diego Escuela de Medicina y médico de atención primaria sobre el caso.

“A nuestro conocimiento, es el primer paciente en los Estados unidos con un abrumador, infección sistémica, a ser tratados con este enfoque el uso intravenoso de bacteriófagos. De estar en un estado de coma cerca de la muerte, ya se ha recuperado lo suficiente para volver a trabajar. Por supuesto, este es sólo uno de los pacientes, uno de los casos. Todavía no comprender plenamente el potencial, y limitaciones, de la clínica de la terapia de bacteriófagos, pero es un hecho sin precedentes y notable historia, y dada la amenaza para la salud mundial de la tuberculosis resistentes a los organismos, en la que debemos perseguir.”

Infección de vacaciones

La historia comienza a finales de 2015. Tom Patterson, PhD, de 69 años de edad, profesor en el Departamento de Psiquiatría de la universidad de california en San Diego Escuela de Medicina, y su esposa, Steffanie Strathdee, PhD, jefe de la División de Salud Pública Mundial en el Departamento de Medicina, fueron pasando las vacaciones de acción de gracias en Egipto cuando Patterson se enfermó, se caracteriza por dolor abdominal, fiebre, náuseas, vómitos y taquicardia. Local médicos le diagnosticaron pancreatitis-inflamación del páncreas-pero el tratamiento estándar no ayuda.

Patterson del estado empeoró y fue medevacked a Frankfurt, Alemania el Dic. 3, 2015, donde los médicos descubrieron un pseudoquiste pancreático, una colección de líquido alrededor del páncreas. El líquido se drena y el contenido cultivadas. Patterson había sido infectado con tuberculosis resistentes a la cepa de Acinetobacter baumannii, un oportunista y a menudo mortal patógeno. La bacteria ha demostrado ser particularmente problemático en el ámbito hospitalario y en el Medio Oriente, con muchos veteranos heridos y a los soldados que regresan a los estados UNIDOS con infecciones persistentes.

Inicialmente, los únicos antibióticos con efecto demostrado ser una combinación de meropenem, la tigeciclina y colistina, una droga de último recurso, ya que a menudo causa daños en el riñón, entre otros efectos secundarios. Patterson de la condición estabilizado lo suficiente para que él se trasladan por vía aérea Dic. 12, 2015, de Alemania a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en Thornton Hospital de la UC San Diego Health. A su llegada, se descubrió que su bacteriana aislar había convertido en resistentes a estos antibióticos.

En Thornton Hospital, que ahora forma parte de Jacobs Center, Patterson comenzó a recuperarse, pasando de la unidad de cuidados intensivos a una sala. Pero el día antes de la descarga a largo plazo en el centro de atención aguda, un drenaje interno diseñado para localizar la infección y mantener a raya a los resbaló, derramando las bacterias en su abdomen y el torrente sanguíneo. Patterson inmediatamente experimentado un shock séptico. Su corazón comenzó a competir. No podía respirar. Él le dio fiebre y posteriormente caer en un estado de coma que iba a durar más de dos meses. Él fue, en efecto, muriendo.

“Se trata de un período de mi vida, no recuerdo”, recordó Patterson. “No fue tanto el dolor que es casi más allá de su capacidad para hacerle frente. Estoy feliz de no recordar.”

Strathdee, su esposa, no es ajeno a los terrores de la enfermedad. Como una enfermedad infecciosa, epidemiólogo y director de la UC San Diego Instituto de Salud Global, ha trabajado en todo el mundo, desde la India a Afganistán para México, tratando de disminuir la infección por VIH y las tasas de mortalidad.

“Llegó un punto en el que él estaba cada vez más débil y más débil, y yo no quiero perderlo. Yo no estaba dispuesto a dejarlo ir y me cogió de la mano y dijo, ‘Miel, que están haciendo todo lo que pueden y no hay nada que puede matar a este error, así que si quieres luchar, hay que luchar. ¿Quieres encontrar algunas terapias alternativas? Podemos dejar piedra sin remover.'”

Tom recordó el momento: “yo recuerdo vagamente diciendo, ‘¿quieres que me trate o no porque va a ser un momento difícil y no es cierto que se va a trabajar.’ Recuerdo apretando su mano, pero fue sólo un destello en todo el proceso.”

Strathdee comenzó a hacer la investigación. Un colega mencionó a un amigo que había viajado a Tblisi, Georgia para someterse a “la terapia de fagos” por una situación difícil y que había sido “curado milagrosamente.” Strathdee había aprendido de los bacteriófagos, mientras que ella era un estudiante, pero no eran parte de la doctrina médica. Ella se volvió hacia los extraños en el fago de investigación de la comunidad y a su colega Chip Schooley para ayudar.

Los bacteriófagos son virus ubicuo, encuentra donde hay bacterias. Se estima que hay más de 1031 bacteriófagos en el planeta. Eso es diez millones de billones de billones de dólares, más que cualquier otro organismo en la Tierra, incluyendo bacterias, combinado. Cada uno está evolucionado para infectar a las bacterias específicas de acogida con el fin de replicar, sin afectar a otras células en un organismo.

La idea de utilizar terapéuticamente no es nuevo. Descrito hace un siglo, la terapia de fagos fue popular en los años 1920 y 1930 para tratar varios tipos de infecciones y enfermedades, pero los resultados fueron inconsistentes y carecía de validación científica. La aparición de los antibióticos en la década de 1940 empujó la terapia de fagos a un lado, salvo en algunas partes de Europa Oriental y la ex Unión Soviética, donde sigue siendo un tema de investigación activa.

Con la disminución de opciones, Strathdee, Schooley y sus colegas fue en busca de ayuda. Encontraron muchos investigadores dispuestos a ayudar. Tres equipos poseía adecuado fagos que estaban activos en contra de Patterson en particular la infección bacteriana: la Biológica, la Investigación de Defensa de la Dirección de la NMRC en Frederick, MD; el Centro para Fago Tecnología de la universidad de Texas a&M University; y AmpliPhi, con base en San Diego empresa de biotecnología especializada en el bacteriófago terapias basadas en células. Un equipo de investigación en la Universidad Estatal de San Diego, encabezada por microbiana ecólogo Forestal Rowher, PhD, purificado el fago muestras para el uso clínico.

Con la emergencia de la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos, cada fuente proporcionada fago cepas de UC San Diego de los médicos para el tratamiento de Patterson, con ninguna garantía de que ninguna de las cepas realmente funciona. “Esa es una de las cosas extraordinarias para salir de toda esta experiencia”, dijo Schooley, “la increíble y rápida colaboración entre las personas repartidas por todo el mundo. Fue un momento desesperado y la gente realmente intensificado.”

La terapia de fagos es normalmente administrado por vía tópica o por vía oral. En Patterson el caso de los fagos fueron introducidos a través de catéteres en su cavidad abdominal y por vía intravenosa a la dirección de una más amplia, infección sistémica, que no se había hecho en la era antibiótica en los estados UNIDOS “Que los hace más eficaces”, dijo Schooley. “La acción está en la interfaz de la paciente y el organismo”.

En los ajustes y ajustes — sus médicos estaban aprendiendo sobre la marcha — Patterson comenzó a mejorar. Salió de su coma dentro de los tres días del comienzo de la IV la terapia de fagos. “Tom se despertó, se volvió hacia su hija y le dijo, ‘yo te amo'”, recordó Schooley. Patterson pronto fue destetado de que el respirador y fármacos para la presión arterial.

“Como un tratamiento médico, fue un reto”, dijo Schooley. “Por lo general, usted sabe lo que la dosis debe ser, cómo a menudo para tratar. La mejora de los signos vitales es una buena manera de saber que se está avanzando, pero cuando estás haciendo por primera vez, usted no tiene nada con qué comparar.

“Mucho fue realmente funcionó como nos fuimos, la combinación de la literatura anterior, nuestra propia intuición acerca de cómo estos fagos circula y el trabajo y los consejos de la gente que había estado pensando en esto por un largo tiempo.”

Detalles del tratamiento

Por el momento Patterson fue trasladado en helicóptero a Thornton Hospital de la UC San Diego Health, él estaba en aprietos. Su abdomen se había hinchado, distendido por el pseudoquiste lleno de multi-resistente a las drogas A. baumaunnii. Su recuento de glóbulos blancos se había disparado, un signo de la infección generalizada.

Los médicos intentaron varias combinaciones de antibióticos. Él desarrolló una insuficiencia respiratoria e hipotensión que requiere ventilación y recurrente de tratamiento de emergencia. Él se volvió cada vez más delirantes. Cuando cayó en estado de coma a mediados de enero, era esencialmente se mantiene viva en apoyo a la vida. Finalmente Schooley dijo que no había agentes antimicrobianos de izquierda a tratar. Strathdee recordó colegas preguntándose en voz alta si estaba preparada para la Tom a morir.

Ella no estaba. Terapia de bacteriófagos comenzó el 15 de Marzo de 2016, con un cóctel de cuatro fagos proporcionada por Texas A&M y la base en San Diego compañía de biotecnología AmpliPhi, se bombea a través de catéteres en el seudoquiste. Si el tratamiento no matarlo, Patterson equipo médico previsto para inyectar la Marina de los fagos por vía intravenosa, la inundación de su torrente sanguíneo para llegar a la infección estragos a lo largo de su cuerpo. Tan lejos como la de Patterson que los médicos sabían, el tratamiento nunca se había intentado antes.

El 17 de Marzo, la Marina de los fagos fueron inyectados por vía intravenosa. Eran los temores acerca de las endotoxinas producidas naturalmente por los fagos. Nadie sabía qué esperar, pero Patterson tolera bien el tratamiento-en realidad, no hubo efectos secundarios adversos — y el 19 de Marzo, de repente se despertó y se percató de su hija.

“Uno de NMRC objetivos con respecto a bacteriófago la ciencia ha sido proporcionar a los miembros de las fuerzas armadas infectados con tuberculosis resistentes a los organismos adicionales a los antimicrobianos opciones por lo que fueron experimentados y bien posicionada para proveer una efectiva fago cóctel para el Dr. Patterson”, dijo Theron Hamilton, PhD, jefe de la Genómica y la Bioinformática en la Marina de guerra Biológica de Investigación de Defensa de la Dirección. “Obviamente, estamos muy contentos con el resultado y esperamos que este caso aumenta la conciencia de la posibilidad de la aplicación de la terapia de fagos difíciles de casos como este”.

El tratamiento posterior, sin embargo, no iba a ser fácil. La curva de aprendizaje era empinada y sin marcar. Hubo episodios de sepsis — una complicación potencialmente mortal causada por la infección masiva. A pesar de la mejora, Patterson del estado seguía siendo precaria. Los médicos descubrieron que la bacteria que finalmente se desarrolló resistencia a los fagos, lo que Schooley caracterizan como “el recurrente Darwiniana de la danza,” pero el equipo compensado por continuamente ajustar el tratamiento con los nuevos fagos cepas — algunos que la NMRC había derivado de aguas residuales — y antibióticos.

A principios de Mayo, Patterson fue sacado de antibióticos. Después de 6 de junio, no hubo evidencia de A. baumannii en su cuerpo. Fue dada de alta el 12 de agosto de 2016.

Post-tratamiento y más allá

La recuperación no ha sido completamente suave y estable. Ha habido contratiempos ajenos a los fagos. Antes un hombre robusto, Patterson había sido alimentada por vía intravenosa durante meses en el hospital y que había perdido 100 libras, mucho músculo. Él ha requerido física intensa rehabilitación para recuperar la fuerza y el movimiento. “No es como en las películas donde se acaba de despertar de un coma, mire a su alrededor y sale de la cama”, dijo Patterson. “Usted descubre que su cuerpo no funciona bien.” Él dijo que él podía sentir partes de su cerebro regresar con vida.

Sin embargo, Patterson se describe la experiencia como milagrosa. Incluso en estado de coma, cuando él a menudo luchó con imaginado demonios, recordó la audición y reconocimiento de voces y darse cuenta de que más allá de su oscuridad, allí estaba la vida y la esperanza.

Y más allá de él, él espera que su experiencia se traduzca en nuevos tratamientos para los demás: “la terapia de fagos realmente ha sido un milagro para mí, y para lo que podría significar que los millones de personas que pueden ser curados de tuberculosis resistentes a las infecciones en el futuro. Ha sido un privilegio”.

Schooley, dijo Patterson fue afortunada. Su esposa era una capacitados científico y decidido a encontrar un remedio, y que tanto trabajó en la universidad de california en San Diego Escuela de Medicina: “Él tenía la suerte de estar en un lugar que tenía todos los recursos y el coraje necesarios para apoyarlo mientras esta innovadora terapia desarrollada, que era esencialmente una caseras cóctel de virus para ser dado a una enferma individuales. Yo creo que un montón de otros lugares que han dudado. Creo que la respuesta que él había clínicamente ha sido muy gratificante y habla de la fortaleza de una estrategia multidimensional, el centro médico con todas las piezas que usted necesita.”

Aún así, Schooley dijo generales, futuro aprobó la aplicación de la terapia de fagos se enfrenta a retos fundamentales a diferencia de los tratamientos anteriores. “Lo que la FDA se utiliza para decir es” Esto es un antibiótico. Sabemos cuál es su estructura y cómo se le puede dar a una pluralidad de personas.’ Con la terapia de bacteriófagos, la FDA podría estar tratando con un enfoque en el que los médicos tendrían que desarrollar fago cócteles para cada paciente adaptados a sus organismos infecciosos. Es el último de la medicina personalizada.”

La buena noticia, Schooley, dijo, es que las nuevas herramientas moleculares, la robótica y otros avances de la medicina personalizada posible de una manera que no era hace 10 o 15 años. “Entonces, habría sido imposible contemplar. Todavía hay mucha investigación por hacer, pero creo que va a ser un montón de aplicaciones clínicas donde este enfoque puede ser muy beneficioso para los pacientes.”

Más acerca de los bacteriófagos

Deriva de la palabra griega que significa “bacteria come,” los bacteriófagos son antiguos y abundantes que se encuentran en la tierra, en el agua, dentro de cualquier forma de vida que albergan a su objetivo. De acuerdo a Rowher en la Universidad Estatal de San Diego y colegas en su libro la Vida en Nuestro Fago Mundo, los fagos causa de un billón de billones de éxito de las infecciones por segundo y destruir hasta el 40 por ciento de todas las células bacterianas en el océano cada día.

Miles de variedades de fago existen, cada evolucionado para infectar a un solo tipo o de unos pocos tipos de bacterias. Al igual que otros virus, que no puede replicar por sí mismos, sino que debe comandar la reproductiva maquinaria de bacterias. Para ello, se adhieren a una bacteria e insertar su material genético. Los fagos líticos, a continuación, destruir la célula, la división abierta a la liberación de nuevas partículas virales para continuar con el proceso. Como tal, los fagos podría ser considerado como la única “droga”‘ capaz de multiplicar; cuando su trabajo está hecho, que son excretados por el cuerpo.

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